Virus (Cucumber Mozaik Virus) 
Daun tanam semangka yang terserang virus ini akan keriting, berkerut dan tampak bercak kuning. Tanaman semangka yang terserang menjadi tidak normal pertumbuhannya. Buah semangka pun menjadi abnormal atau kerdil. Penyakit akibat virus tidak dapat disembuhkan. 
Cara menanggulanginya adalah dengan memusnahkan tanaman yang terserang. Cara mencegahnya dengan menjaga kebersihan lahan. 

Kudis (Cladosporium cucumerinum)
Serangan kudis dapat menimbulkan bercak hijau kecoklatan pada buah semangka, kemudian akan muncul lekukan. Sepintas serangan terlihat seperti kudis pada manusia. Dari bercak akan keluar cairan seperti getah karet. Selain menyerang buah, kudis juga menyerang daun semangka.
Pada daun yang terserang akan muncul bercak berwarna kuning. Pencegahan dilakukan dengan cara membersihkan kebun dari gulma, menanam varietas yang tahan terhadap penyakit, dan melakukan rotasi tanaman. Untuk menghambat serangan kudis digunakan fungisida Manzate atau Ridomil MZ. 

Busuk Batang (Botryodiploida theobromae)
Busuk batang menyerang cabang dan tangkai tanaman semangka. Bagian yang terserang menjadi berwarna coklat. Setelah itu cendawan akan membentuk miselium di kulit buah. Bagian tanaman yang terluka sangat rentan terhadap penyakit busuk batang. Membersihkan lahan dari sampah dan gulma dapat dilakukan untuk mencegah perkembangan penyakit ini. Fungisida yang dianjurkan untuk menanggulangi penyakit ini adalah Delsene MX 200 atau Derosal 500 SC. 

Embun Tepung (Erysiphe cichoracearum)
Serangan embun tepung menghebat pada musim kemarau, sedangkan pada suhu rendah cendawan membentuk konidium. Gejala serangan penyakit ini ditandai dengan munculnya bercak berwarna putih berbentuk bulat di permukaan bawah daun. 
Semakin lama bercak semakin melebar hingga seluruh daun tertutupi tepung berwarna putih. Setelah itu daun menjadi berwarna coklat dan keriput. Tanaman yang terserang lama-kelamaan akan mati. Tanaman yang terserang penyakit ini harus dicabut dan dimusnahkan. Pengendalian penyakit ini dapat menggunakan pestisida Afugan 300 EC atau Calixin 750 EC. 

Antraknosa (Colletotrichum lagenarium)
Gejala serangan ditandai dengan munculnya bercak bulat berwarna kecoklatan pada daun. Bercak semakin lama semakin membesar, menyatu, dan muncul bercak kehitaman dengan bagian tengah berwarna putih dan spora yang berwarna kemerahan. Pencegahan penyakit ini dilakukan dengan sanitasi lahan dan pengaturan jarak tanam menjadi agak renggang. Serangan Antraknosa bisa dikendalikan dengan menyemprotkan fungisida Dithane M-45 atau Derosal 60 WP.